Peptidi sublinguali: che cosa significa somministrazione oromucosale

Somministrazione sublinguale significa che la formulazione viene trattenuta sotto la lingua, mentre l’espressione più ampia somministrazione oromucosale comprende il contatto del preparato con la mucosa del cavo orale, inclusa l’area sotto la lingua e la parte interna della guancia. Queste vie possono consentire un assorbimento senza passaggio attraverso lo stomaco, ma per i peptidi il vantaggio non è automatico.

I peptidi sono tra le molecole più impegnative per una somministrazione non invasiva. Per dimensioni, idrofilia e sensibilità agli enzimi, il fatto che qualcosa venga messo sotto la lingua non dice quanta sostanza sia davvero arrivata nel circolo sanguigno.

Sublinguale, buccale e orale non sono la stessa cosa

Quando un preparato viene deglutito, attraversa stomaco e intestino, e la sostanza assorbita può poi passare attraverso il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Questo si chiama effetto di primo passaggio.

Nella somministrazione sublinguale la formulazione entra in contatto con la mucosa sottile e ben vascolarizzata sotto la lingua. La somministrazione buccale utilizza la mucosa della parte interna della guancia, che è più spessa e meno permeabile, ma può essere più adatta a un contatto prolungato.

Nella pratica una parte del liquido si mescola quasi sempre con la saliva e viene deglutita. Per questo la dose realmente assorbita attraverso la mucosa è spesso minore e più variabile della quantità presente nel flacone.

Perché la mucosa orale è interessante per i peptidi?

• aggira l’ambiente acido dello stomaco per una parte della quantità somministrata;
• può ridurre l’esposizione agli enzimi digestivi;
• consente un accesso più diretto alla circolazione sistemica;
• è facilmente accessibile e non richiede un’iniezione;
• la somministrazione può essere interrotta rimuovendo la formulazione dalla bocca.

Queste caratteristiche creano un potenziale di ricerca, ma la mucosa resta comunque una barriera protettiva efficace.

I principali ostacoli all’assorbimento dei peptidi

Dimensione e idrofilia della molecola

Le molecole piccole e lipofile attraversano di norma più facilmente le membrane cellulari. I peptidi sono spesso più grandi, portano una carica elettrica e si sciolgono bene in acqua, il che rende difficile il passaggio attraverso gli strati lipidici dell’epitelio.

Enzimi nella saliva e nel tessuto

Le peptidasi possono degradare il peptide prima che venga assorbito. La velocità di degradazione varia da un peptide all’altro e dipende dalla formulazione, dal valore del pH e dal tempo di contatto.

Flusso costante di saliva

La saliva diluisce la formulazione e stimola la deglutizione. Questo riduce la concentrazione locale e accorcia il tempo di contatto con la mucosa. I preparati liquidi possono essere particolarmente sensibili a questa variabilità.

Superficie di assorbimento ridotta

Il cavo orale è accessibile, ma la sua superficie assorbente è molto minore di quella dell’intestino tenue. Per le sostanze con scarsa permeabilità questo rappresenta un limite serio.

Differenze individuali

La quantità di saliva, lo stato della mucosa, cibo, bevande, fumo, infiammazione, tempo di permanenza e modalità di somministrazione possono modificare l’assorbimento. Per questo lo stesso contenuto nominale non produce necessariamente la stessa esposizione in persone diverse.

Perché un solvente tamponato è una parte importante della formulazione?

Il tampone è un sistema che aiuta a mantenere il pH della soluzione entro un intervallo determinato. Nei peptidi il pH può incidere sulla solubilità, sulla stabilità chimica, sull’aggregazione e sulla velocità di degradazione enzimatica. Allo stesso tempo, la formulazione deve essere accettabile per la delicata mucosa orale.

La dicitura “buffered diluent” descrive quindi una funzione tecnologica del solvente. Di per sé non dimostra l’assorbimento, ma indica che pH e stabilità non sono lasciati alla semplice acqua.

Anche osmolalità, conservanti, forza ionica e compatibilità con il contenitore possono incidere sulla formulazione finale. Per questo i solventi di prodotti diversi non sono necessariamente intercambiabili.

Che cosa dicono le ricerche sulla somministrazione oromucosale dei peptidi?

La letteratura farmaceutica esamina da decenni la via buccale e quella sublinguale. Le rassegne indicano che la mucosa sublinguale può consentire un assorbimento rapido di determinate piccole molecole, mentre la regione buccale è più adatta a sistemi con contatto prolungato. Per i peptidi i risultati sono più difficili.

Film mucoadesivi, gel, compresse, liposomi, nanoparticelle polimeriche e promotori di permeazione vengono studiati per proteggere i peptidi, prolungare il contatto e migliorare il passaggio attraverso l’epitelio. Nemmeno i sistemi tecnologicamente avanzati garantiscono tuttavia la stessa biodisponibilità per ogni peptide.

Le rassegne sui farmaci biologici sottolineano i limiti: superficie ridotta, epitelio stratificato, saliva, permeabilità variabile e difficoltà pratica di mantenere la formulazione in posizione. Per questo il successo di una sostanza sublinguale non si può trasferire a un’altra.

Il legame con PT-141, Kisspeptin-10 e ossitocina

PT-141, Kisspeptin-10 e ossitocina si differenziano per dimensione, struttura, stabilità e recettori. Il risultato clinico della bremelanotide somministrata per via sottocutanea non dimostra lo stesso risultato per via sublinguale. Anche gli studi sulla kisspeptina endovenosa o sull’ossitocina intranasale non determinano la biodisponibilità attraverso la mucosa orale.

Il SORA Potency / Libido Complex è presentato come un set con una fiala della combinazione peptidica, un solvente tamponato sublinguale/oromucosale da 5 ml e un flacone da 5 ml con contagocce. Questo spiega il formato del prodotto, ma non costituisce un protocollo di preparazione, dosaggio o impiego terapeutico.

Come leggere le affermazioni sui peptidi sublinguali?

È utile porsi cinque domande:

1. È stato studiato proprio quel peptide o soltanto una molecola simile?
2. È stata utilizzata la stessa via di somministrazione?
3. Sono state misurate le concentrazioni nel sangue o soltanto un esito soggettivo?
4. La formulazione è la stessa di quella descritta?
5. Esistono studi controllati sull’uomo o soltanto dati di laboratorio?

Se la risposta a queste domande non è nota, l’affermazione va considerata un’ipotesi e non un fatto confermato.

Conclusione

La somministrazione sublinguale e quella buccale offrono un modo interessante per aggirare una parte degli ostacoli del tratto digerente. Nei peptidi, tuttavia, la mucosa orale resta una barriera seria. Stabilità, pH, enzimi, saliva, tempo di contatto e veicolo farmaceutico determinano insieme quante molecole saranno in generale disponibili per l’assorbimento.

L’espressione “peptide sublinguale” descrive quindi la via di somministrazione prevista, ma di per sé non conferma efficacia, sicurezza o biodisponibilità clinica.

Fonti

• Somministrazione di farmaci attraverso la mucosa del cavo orale
• Somministrazione di peptidi e proteine bioattivi attraverso la mucosa orale
• Sfide della somministrazione di farmaci biologici per via buccale e sublinguale
• Somministrazione buccale di piccole molecole e farmaci biologici
• Somministrazione transmucosale dei peptidi